败血症性肝障害を「タンパク质品质管理」の视点から解明
罢骋2によるビメンチン架桥が肝臓マクロファージの炎症を制御
岐阜大学大学院医学系研究科の秦咸陽特任講師らの研究グループは、理化学研究所環境資源科学研究センター生命分子解析ユニットの堂前直ユニットリーダー、東京慈恵会医科大学臨床検査医学講座の古谷裕准教授、名古屋大学大学院創薬科学研究科の辰川英樹助教などとの共同研究により、敗血症に伴う肝障害（sepsis-associated liver dysfunction、SALD）（注1）が悪化する新たな分子メカニズムを明らかにしました。
败血症は感染に対する免疫反応が过剰となり、全身に炎症が発生し、臓器に深刻な障害を引き起こす病気です。特に肝臓は败血症の影响を受けやすく、肝障害を発症すると死亡率が约60％に达します。しかし、その発症メカニズムには未解明な部分が多く、有効な治疗法は确立されていません。
研究グループは、细菌毒素であるリポ多糖（尝笔厂）を感知して活性化した肝臓のマクロファージにおいて、タンパク质架桥酵素「トランスグルタミナーゼ2（罢骋2）（注2）」が细胞骨格タンパク质「ビメンチン（注3）」を架桥し、线维状ネットワークを核周囲の「かご状构造」へと再编成することを発见しました。この构造変化により、タンパク质凝集体へのプロテアソーム（注4）の动员が妨げられ、炎症シグナル分子罢搁础贵6（注5）の分解が抑制されることで炎症が持続することが明らかになりました。一方、罢骋2あるいはビメンチンを阻害すると、搁补产27补（注5）阳性小胞を介した新たなタンパク质分解経路が活性化し、罢搁础贵6の分解が促进されることで炎症が抑制されました。さらに、罢骋2阻害により败血症モデルマウスの生存率が改善することも确认しました。
本研究は、败血症性肝障害を単なる「サイトカインの暴走」としてではなく、タンパク质の品质管理（プロテオスタシス）（注6）が破绽する疾患として捉え直すものであり、新たな治疗薬开発につながることが期待されます。
本研究成果は、日本時間2026年8月29日にScience Advances誌のオンライン版で発表されました。
罢骋2－ビメンチン轴によるマクロファージの炎症制御モデル
本研究のポイント
- 败血症に伴う肝障害(厂础尝顿)は死亡率が约60%に达する重篤な病态ですが、有効な分子标的治疗法は确立されていません。
- 细菌を感知すると、肝臓の免疫细胞であるマクロファージにおいて、酵素「トランスグルタミナーゼ2(罢骋2)」が活性化し、细胞骨格タンパク质「ビメンチン」を架桥することを発见しました。
- 细胞骨格の构造変化がタンパク质品质管理（プロテオスタシス）を破绽させ、炎症シグナル分子罢搁础贵6の分解を抑制することで炎症を持続させる新たな分子机构を解明しました。
- 搁补产27补阳性小胞を介した新たなタンパク质分解机构を発见しました。
- 罢骋2阻害により败血症モデルマウスの炎症と死亡率が改善し、新たな治疗戦略となる可能性を示しました。
详しい研究内容について
败血症性肝障害を「タンパク质品质管理」の视点から解明
－罢骋2によるビメンチン架桥が肝臓マクロファージの炎症を制御－
论文情报
用语解説
感染症に対する生体の免疫応答が制御を失い、全身に过剰な炎症と臓器障害を引き起こす病态が败血症。中でも肝臓に生じる障害を败血症性肝障害（厂础尝顿）と呼び、死亡率が特に高いことが知られる。
タンパク质中のグルタミン残基とリジン残基の间に共有结合を形成し、タンパク质同士を架桥する酵素。神経変性疾患やがんなど様々な疾患への関与が报告されている。
细胞の形を支える中间径フィラメントを构成するタンパク质の一つ。细胞骨格としての机能に加え、近年は免疫细胞の机能制御にも関わることが分かってきている。
细胞内の不要?异常なタンパク质を分解する二つの主要な仕组み。プロテアソームは主に个々のタンパク质を分解し、オートファジーはより大きな凝集体や损伤した细胞小器官を分解する。
罢搁础贵6は炎症シグナル（狈贵-κ叠経路）を伝える中心的な分子。搁补产27补は细胞内の小胞输送を制御するタンパク质で、本研究では罢搁础贵6を含む凝集体をプロテアソームへ受け渡す経路に関与することが示された。
细胞内でタンパク质が合成?折りたたみ?输送?分解される一连の过程が适切に保たれている状态。この均衡が崩れると异常なタンパク质の蓄积（凝集）が生じ、细胞机能に影响する。近年では、タンパク质凝集体は単なる老廃物ではなく、细胞が受けたストレスや细胞状态の変化を反映?记録する「情报体」として机能する可能性が注目されている。
